Сертикан 0.75 мг 60шт

Сертикан 0.75 мг 60шт

Перейти в Аптеку и заказать

Описание

состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг эверолимуса;

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (E 321), магния стеарат, лактоза, гипромеллоза, кросповидон, лактоза.

Лекарственная форма

Таблетки.

Фармакологическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Код АТС L04A A18.

показания

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами.

Противопоказания

Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимуса, сиролимуса или к любой из вспомогательных веществ.

Способ применения и дозы

Лечение Сертиканом должен проводить только врач в условиях стационара, у которого есть опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и имеющие доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.

Взрослые. Начальную дозу препарата 0,75 мг 2 раза в день, рекомендованную пациентам, которые перенесли трансплантацию почки и сердца, необходимо применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу Сертикана следует назначать перорально, распределив на

2 приема (2 раза в сутки). Сертикан следует принимать или с пищей, либо между приемами пищи в одно и то же время, что и циклоспорин (в виде микроэмульсии) (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Сертикан предназначен только для перорального применения.

Таблетки Сертикана следует глотать целиком, запивая 1 стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, также диспергированные таблетки.

Для пациентов, которые получают Сертикан, может потребоваться корректировка дозы зависит от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине. Урегулирование дозы может осуществляться с 4-5-дневными интервалами (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Чернокожие пациенты. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у чернокожих пациентов, чем у не чернокожих. Ограниченная информация указывает на то, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза Сертикана для достижения эффективности, такой как бы в чернокожих пациентов при применении рекомендуемой для взрослых дозы. До сих пор данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом чернокожих пациентов.

Применение у детей. Адекватные данные о применении Сертикана для лечения детей отсутствуют для подтверждения применения в этих возрастных группах. Однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Клинический опыт применения препарата пациентам в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов 65-70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Модификация дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови (С0). Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить примерно до половины нормальной дозы, если придерживаться двух следующих условий: билирубин> 34 мкмоль / л (> 2 мг / дл) , альбумин <35 г> 1,3 INR (пролонгирование> 4 сек). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций. Эверолимус не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh). Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «влияние-эффективность и влияние-безопасность», пациенты, у которых минимальные уровни эверолимуса в цельной крови (С0) достигали> 3 нг / мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем пациенты, у которых минимальные уровни (С0) были ниже 3 нг / мл. Рекомендуемая верхний предел терапевтического диапазона — 8 нг / мл. Доза свыше 12 нг / мл не исследовались. Эти рекомендованные диапазоны эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 или ингибиторов, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения. Концентрации эверолимуса могут быть несколько снижены после применения диспергированных таблеток.

Оптимально, чтобы модификация дозы Сертикана осуществлялась на основании более чем одного измерения минимальной концентрации (С0), измеренной не раньше, чем через 4-5 дней после последнего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровень эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация (С0) <50 нг> 1/10, часто> 1/100 и <1> 1/1000 и <1> 1/10000 и <1> 40 часов, также с положительной Т ячейкой маркером, также со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутых условий, считался небольшим.

Эверолимус ни был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови (С0) у пациентов с нарушением функции печени.

Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приема.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис.

В клинических испытаниях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii ), осуществлялась в течение первых 12 месяцев после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции (CMV) рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые имеют повреждающее действие на функцию почек.

Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de-novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана, и возвращение к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, принимающим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобится дополнительное хирургическое вмешательство.

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В доклинических токсикологических исследованиях показано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящие при отмене препарата или при назначении глюкокортикоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровых лиц, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться модификация дозы эверолимуса. Сертикан проявлял лишь незначительный клинический влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получали циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови, клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в информации о назначении ингибиторов HMG-Co-редуктазы.

Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, макролидные антибиотики: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов. Он оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от приема пищи.

Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет

17% и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, есть моногидроксилювання и

O-деалкилирования. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы 2 основных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.

Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса пациентами, которые перенесли трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз был достигнут на 4-й день, с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 и 20,3 + 8,0 нг / мл соответственно, а AUC составляло в среднем 75 + 31 и 131 + 59 нг ч / мл соответственно. При применении дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 и 7,1 + 4,6 нг / мл соответственно. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.

Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Child-Pugh) было вдвое больше, чем в 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к

повышение по сравнению с таковой у здоровых лиц, если билирубин составлял> 34 мкмоль / л, протромбиновое время был> 1,3 INR (удлинение> 4 сек) и / или концентрация альбумина составляла <35 г> ОписаниеОписание составсостав действующее вещество: everolimus;действующее вещество: everolimus; 1 таблетка содержит 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг эверолимуса;1 таблетка содержит 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг эверолимуса; Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (E 321), магния стеарат, лактоза, гипромеллоза, кросповидон, лактоза.Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (E 321), магния стеарат, лактоза, гипромеллоза, кросповидон, лактоза. Лекарственная формаЛекарственная форма Таблетки.Таблетки. Фармакологическая группаФармакологическая группа Селективные иммунодепрессанты. Код АТС L04A A18.Селективные иммунодепрессанты. Код АТС L04A A18. показанияпоказания Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами.Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. ПротивопоказанияПротивопоказания Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимуса, сиролимуса или к любой из вспомогательных веществ.Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимуса, сиролимуса или к любой из вспомогательных веществ. Способ применения и дозыСпособ применения и дозы Лечение Сертиканом должен проводить только врач в условиях стационара, у которого есть опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и имеющие доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.Лечение Сертиканом должен проводить только врач в условиях стационара, у которого есть опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов и имеющие доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови. Взрослые. Начальную дозу препарата 0,75 мг 2 раза в день, рекомендованную пациентам, которые перенесли трансплантацию почки и сердца, необходимо применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу Сертикана следует назначать перорально, распределив наВзрослые. Начальную дозу препарата 0,75 мг 2 раза в день, рекомендованную пациентам, которые перенесли трансплантацию почки и сердца, необходимо применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу Сертикана следует назначать перорально, распределив на 2 приема (2 раза в сутки). Сертикан следует принимать или с пищей, либо между приемами пищи в одно и то же время, что и циклоспорин (в виде микроэмульсии) (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).2 приема (2 раза в сутки). Сертикан следует принимать или с пищей, либо между приемами пищи в одно и то же время, что и циклоспорин (в виде микроэмульсии) (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»). Сертикан предназначен только для перорального применения.Сертикан предназначен только для перорального применения. Таблетки Сертикана следует глотать целиком, запивая 1 стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, также диспергированные таблетки.Таблетки Сертикана следует глотать целиком, запивая 1 стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, также диспергированные таблетки. Для пациентов, которые получают Сертикан, может потребоваться корректировка дозы зависит от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине. Урегулирование дозы может осуществляться с 4-5-дневными интервалами (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).Для пациентов, которые получают Сертикан, может потребоваться корректировка дозы зависит от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине. Урегулирование дозы может осуществляться с 4-5-дневными интервалами (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»). Чернокожие пациенты. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у чернокожих пациентов, чем у не чернокожих. Ограниченная информация указывает на то, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза Сертикана для достижения эффективности, такой как бы в чернокожих пациентов при применении рекомендуемой для взрослых дозы. До сих пор данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом чернокожих пациентов. Чернокожие пациенты. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у чернокожих пациентов, чем у не чернокожих. Ограниченная информация указывает на то, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая доза Сертикана для достижения эффективности, такой как бы в чернокожих пациентов при применении рекомендуемой для взрослых дозы. До сих пор данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом чернокожих пациентов. Применение у детей. Адекватные данные о применении Сертикана для лечения детей отсутствуют для подтверждения применения в этих возрастных группах. Однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей.Применение у детей. Адекватные данные о применении Сертикана для лечения детей отсутствуют для подтверждения применения в этих возрастных группах. Однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Клинический опыт применения препарата пациентам в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов 65-70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста.Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Клинический опыт применения препарата пациентам в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако нет очевидных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов 65-70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста. Пациенты с почечной недостаточностью. Модификация дозы не требуется.Пациенты с почечной недостаточностью. Модификация дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови (С0). Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить примерно до половины нормальной дозы, если придерживаться двух следующих условий: билирубин> 34 мкмоль / л (> 2 мг / дл) , альбумин <35 г> 1,3 INR (пролонгирование> 4 сек). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций. Эверолимус не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh). Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «влияние-эффективность и влияние-безопасность», пациенты, у которых минимальные уровни эверолимуса в цельной крови (С0) достигали> 3 нг / мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем пациенты, у которых минимальные уровни (С0) были ниже 3 нг / мл. Рекомендуемая верхний предел терапевтического диапазона — 8 нг / мл. Доза свыше 12 нг / мл не исследовались. Эти рекомендованные диапазоны эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 или ингибиторов, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения. Концентрации эверолимуса могут быть несколько снижены после применения диспергированных таблеток.Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови (С0). Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Child-Pugh) дозу необходимо уменьшить примерно до половины нормальной дозы, если придерживаться двух следующих условий: билирубин> 34 мкмоль / л (> 2 мг / дл) , альбумин 1,3 INR (пролонгирование> 4 сек). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций. Эверолимус не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh). Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «влияние-эффективность и влияние-безопасность», пациенты, у которых минимальные уровни эверолимуса в цельной крови (С0) достигали> 3 нг / мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем пациенты, у которых минимальные уровни (С0) были ниже 3 нг / мл. Рекомендуемая верхний предел терапевтического диапазона — 8 нг / мл. Доза свыше 12 нг / мл не исследовались. Эти рекомендованные диапазоны эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 или ингибиторов, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения. Концентрации эверолимуса могут быть несколько снижены после применения диспергированных таблеток. 1,3 INR (пролонгирование> 4 сек). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций. Эверолимус не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh). Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «влияние-эффективность и влияние-безопасность», пациенты, у которых минимальные уровни эверолимуса в цельной крови (С0) достигали> 3 нг / мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем пациенты, у которых минимальные уровни (С0) были ниже 3 нг / мл. Рекомендуемая верхний предел терапевтического диапазона — 8 нг / мл. Доза свыше 12 нг / мл не исследовались. Эти рекомендованные диапазоны эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении выраженных индукторов CYP3A4 или ингибиторов, а также после окончания их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения. Концентрации эверолимуса могут быть несколько снижены после применения диспергированных таблеток. Оптимально, чтобы модификация дозы Сертикана осуществлялась на основании более чем одного измерения минимальной концентрации (С0), измеренной не раньше, чем через 4-5 дней после последнего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровень эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация (С0) <50 нг> 1/10, часто> 1/100 и <1> 1/1000 и <1> 1/10000 и <1> 40 часов, также с положительной Т ячейкой маркером, также со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутых условий, считался небольшим.

Эверолимус ни был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови (С0) у пациентов с нарушением функции печени.

Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приема.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис.

В клинических испытаниях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii ), осуществлялась в течение первых 12 месяцев после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции (CMV) рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые имеют повреждающее действие на функцию почек.

Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de-novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана, и возвращение к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, принимающим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобится дополнительное хирургическое вмешательство.

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В доклинических токсикологических исследованиях показано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящие при отмене препарата или при назначении глюкокортикоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровых лиц, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться модификация дозы эверолимуса. Сертикан проявлял лишь незначительный клинический влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получали циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови, клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в информации о назначении ингибиторов HMG-Co-редуктазы.

Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, макролидные антибиотики: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов. Он оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от приема пищи.

Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет

17% и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, есть моногидроксилювання и

O-деалкилирования. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы 2 основных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.

Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса пациентами, которые перенесли трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз был достигнут на 4-й день, с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 и 20,3 + 8,0 нг / мл соответственно, а AUC составляло в среднем 75 + 31 и 131 + 59 нг ч / мл соответственно. При применении дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 и 7,1 + 4,6 нг / мл соответственно. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.

Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Child-Pugh) было вдвое больше, чем в 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к

повышение по сравнению с таковой у здоровых лиц, если билирубин составлял> 34 мкмоль / л, протромбиновое время был> 1,3 INR (удлинение> 4 сек) и / или концентрация альбумина составляла <35 г> Оптимально, чтобы модификация дозы Сертикана осуществлялась на основании более чем одного измерения минимальной концентрации (С0), измеренной не раньше, чем через 4-5 дней после последнего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровень эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация (С0) 1/10, часто> 1/100 и <1> 1/1000 и <1> 1/10000 и <1> 40 часов, также с положительной Т ячейкой маркером, также со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутых условий, считался небольшим.

Эверолимус ни был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови (С0) у пациентов с нарушением функции печени.

Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приема.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис.

В клинических испытаниях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii ), осуществлялась в течение первых 12 месяцев после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции (CMV) рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые имеют повреждающее действие на функцию почек.

Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de-novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана, и возвращение к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, принимающим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобится дополнительное хирургическое вмешательство.

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В доклинических токсикологических исследованиях показано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящие при отмене препарата или при назначении глюкокортикоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровых лиц, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться модификация дозы эверолимуса. Сертикан проявлял лишь незначительный клинический влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получали циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови, клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в информации о назначении ингибиторов HMG-Co-редуктазы.

Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, макролидные антибиотики: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов. Он оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от приема пищи.

Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет

17% и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, есть моногидроксилювання и

O-деалкилирования. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы 2 основных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.

Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса пациентами, которые перенесли трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз был достигнут на 4-й день, с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 и 20,3 + 8,0 нг / мл соответственно, а AUC составляло в среднем 75 + 31 и 131 + 59 нг ч / мл соответственно. При применении дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 и 7,1 + 4,6 нг / мл соответственно. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.

Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Child-Pugh) было вдвое больше, чем в 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к

повышение по сравнению с таковой у здоровых лиц, если билирубин составлял> 34 мкмоль / л, протромбиновое время был> 1,3 INR (удлинение> 4 сек) и / или концентрация альбумина составляла <35 г> 1/10, часто> 1/100 и 1/1000 и <1> 1/10000 и <1> 40 часов, также с положительной Т ячейкой маркером, также со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутых условий, считался небольшим.

Эверолимус ни был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови (С0) у пациентов с нарушением функции печени.

Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приема.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис.

В клинических испытаниях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii ), осуществлялась в течение первых 12 месяцев после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции (CMV) рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые имеют повреждающее действие на функцию почек.

Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de-novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана, и возвращение к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, принимающим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобится дополнительное хирургическое вмешательство.

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В доклинических токсикологических исследованиях показано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящие при отмене препарата или при назначении глюкокортикоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровых лиц, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться модификация дозы эверолимуса. Сертикан проявлял лишь незначительный клинический влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получали циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови, клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в информации о назначении ингибиторов HMG-Co-редуктазы.

Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, макролидные антибиотики: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов. Он оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от приема пищи.

Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет

17% и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, есть моногидроксилювання и

O-деалкилирования. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы 2 основных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.

Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса пациентами, которые перенесли трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз был достигнут на 4-й день, с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 и 20,3 + 8,0 нг / мл соответственно, а AUC составляло в среднем 75 + 31 и 131 + 59 нг ч / мл соответственно. При применении дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 и 7,1 + 4,6 нг / мл соответственно. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.

Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Child-Pugh) было вдвое больше, чем в 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к

повышение по сравнению с таковой у здоровых лиц, если билирубин составлял> 34 мкмоль / л, протромбиновое время был> 1,3 INR (удлинение> 4 сек) и / или концентрация альбумина составляла <35 г> 1/1000 и 1/10000 и <1> 40 часов, также с положительной Т ячейкой маркером, также со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутых условий, считался небольшим.

Эверолимус ни был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови (С0) у пациентов с нарушением функции печени.

Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приема.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис.

В клинических испытаниях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii ), осуществлялась в течение первых 12 месяцев после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции (CMV) рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые имеют повреждающее действие на функцию почек.

Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de-novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана, и возвращение к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, принимающим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобится дополнительное хирургическое вмешательство.

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В доклинических токсикологических исследованиях показано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящие при отмене препарата или при назначении глюкокортикоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровых лиц, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться модификация дозы эверолимуса. Сертикан проявлял лишь незначительный клинический влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получали циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови, клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в информации о назначении ингибиторов HMG-Co-редуктазы.

Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, макролидные антибиотики: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов. Он оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от приема пищи.

Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет

17% и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, есть моногидроксилювання и

O-деалкилирования. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы 2 основных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.

Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса пациентами, которые перенесли трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз был достигнут на 4-й день, с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 и 20,3 + 8,0 нг / мл соответственно, а AUC составляло в среднем 75 + 31 и 131 + 59 нг ч / мл соответственно. При применении дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 и 7,1 + 4,6 нг / мл соответственно. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.

Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Child-Pugh) было вдвое больше, чем в 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к

повышение по сравнению с таковой у здоровых лиц, если билирубин составлял> 34 мкмоль / л, протромбиновое время был> 1,3 INR (удлинение> 4 сек) и / или концентрация альбумина составляла <35 г> 1/10000 и 40 часов, также с положительной Т ячейкой маркером, также со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутых условий, считался небольшим.

Эверолимус ни был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови (С0) у пациентов с нарушением функции печени.

Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приема.

У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис.

В клинических испытаниях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii ), осуществлялась в течение первых 12 месяцев после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции (CMV) рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые имеют повреждающее действие на функцию почек.

Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de-novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана, и возвращение к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, принимающим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.

Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобится дополнительное хирургическое вмешательство.

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.

В доклинических токсикологических исследованиях показано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.

Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящие при отмене препарата или при назначении глюкокортикоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровых лиц, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться модификация дозы эверолимуса. Сертикан проявлял лишь незначительный клинический влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получали циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови, клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в информации о назначении ингибиторов HMG-Co-редуктазы.

Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, макролидные антибиотики: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов. Он оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.

Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.

Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от приема пищи.

Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет

17% и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, есть моногидроксилювання и

O-деалкилирования. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы 2 основных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.

Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса пациентами, которые перенесли трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз был достигнут на 4-й день, с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 и 20,3 + 8,0 нг / мл соответственно, а AUC составляло в среднем 75 + 31 и 131 + 59 нг ч / мл соответственно. При применении дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 и 7,1 + 4,6 нг / мл соответственно. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.

Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Child-Pugh) было вдвое больше, чем в 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к

повышение по сравнению с таковой у здоровых лиц, если билирубин составлял> 34 мкмоль / л, протромбиновое время был> 1,3 INR (удлинение> 4 сек) и / или концентрация альбумина составляла <35 г> 40 часов, также с положительной Т ячейкой маркером, также со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинических испытаниях при сердечных трансплантатов ни были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA)> 20%. При обоих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были получателем АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не исключены из испытаний, согласно вышеупомянутых условий, считался небольшим.

Эверолимус ни был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови (С0) у пациентов с нарушением функции печени.Эверолимус ни был исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови (С0) у пациентов с нарушением функции печени. Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.Совместное применение Сертикана с выраженными ингибиторами CYP3A4 (например, с такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск. Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приема.Мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется во время одновременного применения индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после окончания их приема. У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем. Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис.Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекции и сепсис. В клинических испытаниях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii ), осуществлялась в течение первых 12 месяцев после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции (CMV) рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.В клинических испытаниях Сертикана противомикробное профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii ), осуществлялась в течение первых 12 месяцев после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции (CMV) рекомендуется проводить в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции. Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией. Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, которым суждено Сертикан, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов и назначить соответствующую диету. У больных с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует взвесить потенциальную пользу от лечения и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией. У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств.У пациентов, принимающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибраты, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о назначении этих лекарственных средств. Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в сочетании с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек. Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые имеют повреждающее действие на функцию почек.Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует иметь в виду, что у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови потребуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, которые имеют повреждающее действие на функцию почек. Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de-novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана, и возвращение к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, принимающим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de-novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии при проведении поддерживающей терапии иммунодепрессантами включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения об увеличении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении приема Сертикана, и возвращение к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, принимающим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии. Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации.Были сообщения об увеличении риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось в течение первых 30 дней после трансплантации. Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобится дополнительное хирургическое вмешательство.Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как различия края раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобится дополнительное хирургическое вмешательство. При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат. В доклинических токсикологических исследованиях показано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.В доклинических токсикологических исследованиях показано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом. При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат. Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.Совместное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы. Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящие при отмене препарата или при назначении глюкокортикоидов.Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих исследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящие при отмене препарата или при назначении глюкокортикоидов. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмамиСпособность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.Исследование влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействийВзаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.Эверолимус метаболизируется в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP3A4-фермента. Он также является субстратом для системы вывода многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и / или PGР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Параллельное лечение выраженными CYP3A4 ингибиторами и / или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PGР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивая концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP3A4- и CYP2D6-субстратами, которые имеют узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина. Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровых лиц, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться модификация дозы эверолимуса. Сертикан проявлял лишь незначительный клинический влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получали циклоспорин в форме микроэмульсии.Циклоспорин (ингибитор CYP3A4 / PGР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяли здоровых лиц, циклоспорин в виде микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46-365%) и C max на 82% (диапазон 25-158%) по сравнению с такими при применении только эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может потребоваться модификация дозы эверолимуса. Сертикан проявлял лишь незначительный клинический влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца и получали циклоспорин в форме микроэмульсии. Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC на 63% после однократного применения Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется. Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови, клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, как и на общую биореактивнисть HMG-Co-редуктазы в плазме крови, клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы. Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в информации о назначении ингибиторов HMG-Co-редуктазы.Пациентов необходимо проверить по развитию рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в информации о назначении ингибиторов HMG-Co-редуктазы. Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, макролидные антибиотики: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин).Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и PGР могут повышать уровень эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол, макролидные антибиотики: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать уровень эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин). Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать.Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PGР, поэтому его употребление следует избегать. Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на ответную реакцию на прививку, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать. Фармакологические свойстваФармакологические свойства Фармакологические.Фармакологические. Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов. Он оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла.Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов. Он оказывает иммуносупрессивную действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например, интерлейкина-2 и интерлейкина-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G 1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирования р70 S6-киназы, стимулируемый фактором роста. Поскольку фосфорилирования р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом. Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно.Итак, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем той или иной соединения отдельно. Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы. Фармакокинетика.Фармакокинетика. Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от приема пищи.Абсорбция. Максимальная концентрация эверолимуса достигались через 1-2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25-15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60% и 16% соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от приема пищи. Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляетРаспределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови и концентрации в плазме крови, которая зависит от диапазона концентраций 5-5000 нг / мл, составляет 17% и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.17% и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz / F) у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л. Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, есть моногидроксилювання иМетаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, есть моногидроксилювання и O-деалкилирования. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы 2 основных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.O-деалкилирования. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы 2 основных метаболита. Эверолимус является основным, циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса. Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса пациентами, которые перенесли трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.Вывод. После однократного применения меченого радиоизотопом эверолимуса пациентами, которые перенесли трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) была обнаружена в фекалиях, и лишь незначительная часть (5%) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале. Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз был достигнут на 4-й день, с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 и 20,3 + 8,0 нг / мл соответственно, а AUC составляло в среднем 75 + 31 и 131 + 59 нг ч / мл соответственно. При применении дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 и 7,1 + 4,6 нг / мл соответственно. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00.Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в день и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз был достигнут на 4-й день, с 2-3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после первой дозы. T max достигалось через 1-2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день C max составляло в среднем 11,1 + 4,6 и 20,3 + 8,0 нг / мл соответственно, а AUC составляло в среднем 75 + 31 и 131 + 59 нг ч / мл соответственно. При применении дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (C min ) до применения дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 и 7,1 + 4,6 нг / мл соответственно. Действие эверолимуса оставалась стабильной в течение 1-го года после трансплантации. C min существенно коррелировало с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального применения, клиренс (CL / F) составил — 8,8 л / ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения (Vc / F) составлял 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. Период полувыведения — 28 ± 7:00. Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Child-Pugh) было вдвое больше, чем в 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию кНарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Child-Pugh) было вдвое больше, чем в 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно коррелировала с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к повышение по сравнению с таковой у здоровых лиц, если билирубин составлял> 34 мкмоль / л, протромбиновое время был> 1,3 INR (удлинение> 4 сек) и / или концентрация альбумина составляла <35 г> повышение по сравнению с таковой у здоровых лиц, если билирубин составлял> 34 мкмоль / л, протромбиновое время был> 1,3 INR (удлинение> 4 сек) и / или концентрация альбумина составляла

Leave a reply