Пилюли Киев

Нексавар 200мг №112

Нексавар 200мг №112

Описание

состав

действующее вещество : сорафениб;

1 таблетка содержит сорафениба тозилат 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба)

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки красного цвета, с одной стороны таблетки с маркировкой в виде «байеривського креста», с другой — цифра 200.

Фармакологическая группа

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы.

код АТХ

L01Х Е05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

механизм действия

Сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, что снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro .

Доказано, что сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы человеческих опухолевых ксенотрансплантантов в имуноскомпроментованих мышей. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака при лечении сорафениба отмечалось уменьшение ангиогенеза в опухолевой ткани. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы отмечался рост апоптоза опухолевых клеток.

электрофизиология сердца

Влияние Нексавар ® в дозе 400 мг 2 раза в сутки на интервал QTc оценивали в многоцентровом открытом нерандомизированном исследовании у 53 пациентов с поздними стадиями рака. Не было выявлено значительных изменений средних значений интервала QTc (т.е.> 20 мс) относительно начального уровня. После одного 28-дневного цикла лечения наибольший рост среднего значения интервала QTc составило 8,5 мс (верхняя граница 90% доверительного интервала (ДИ), 13,3 мс) и наблюдалось через 6:00 после применения дозы в 1-й день 2-го цикла (см. раздел «Особенности применения»).

клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность препарата Нексавар ® исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечно-клеточным раком (НКС) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

гепатоцеллюлярная карцинома

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Нексавар ® оценивали в течение международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ с участием 602 пациентов (общее количество рандомизированных пациентов) с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Общая выживаемость была первичной конечной точкой. С 602 пациентов 299 получали препарат Нексавар ® по 400 мг 2 раза в сутки и 303 — плацебо. Физикальные данные и основные клинические показатели в группе пациентов, получавших лечение препаратом Нексавар ® , и в группе плацебо были статистически однородными по возрасту, полу, расовой принадлежностью, общим состоянием, этиологии (включая гепатит В, С и алкогольную болезнь печени), стадиями TNM (стадия I: <1% до <1%; стадия ИИ: 10,4% до 8,3%; стадия ИИИ: 37,8% до 43,6%; стадия ИV: 50,8% до 46,9% ), отсутствием как макроскопических сосудистых инвазий, так и внепеченочного распространения опухоли (30,1% до 30,0%), стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Stag) (стадия в: 18,1% до 16,8%; с и действий С: 81,6% до 83,2%; стадия D: <1% до 0%), классами печеночной недостаточности по классификации Чайлд-Пью (класс А 95% до 98%, в 5% до 2 %). К исследованию был включен только один пациент класса по классификации Чайлд-Пью. Предшествующее лечение включало хирургические вмешательства (резекция) (19,1% до 20,5%), местно-региональное лечение (включая радиочастотную абляцию, подкожные инъекции этанола и трансартериальну хемоемболизацию 38,8% до 40,6%), радиотерапию ( 4,3% до 5,0%) и системную терапию (3,0% до 5,0%). Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости были достигнуты критерии подтверждения эффективности препарата Нексавар ® . Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения препарата Нексавар ® по сравнению с плацебо по общей выживаемости (относительный риск (HR) - 0,69; р = 0,00058 см. Таблицу 1). Это преимущество оставалась значимой во всех проанализированных субпопуляциях. По данным финального анализа, основанного на данных, полученных из более ранних конечных точек (независимое радиологическое оценивания), период до прогрессирования опухоли был также значимо длиннее в группе Нексавар ® ДИ - доверительный интервал. 1 Отношение рисков, сорафениб / плацебо, стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса 2 Стратифицированные логранговий критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа = 0,0077). 3 Анализ ППП, по независимой радиологической оценке, базируется на данных, полученных из более ранних конечных точек, чем анализ выживаемости. Почечно-клеточный рак Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар ® при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКС) изучали в двух клинических исследованиях: Исследование 1 было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым и плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, проведенным у пациентов, уже прошедших один курс системной терапии. Первичными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессии (ВБП). Вторичной конечной точкой была реакция опухоли. В исследование были включены 769 пациентов с низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга), также стратифицированных по странам и рандомизированных в группу препарата Нексавар ® (400 мг 2 раза в сутки) (N = 384) или плацебо ( N = 385). В Таблице 2 приведены обобщенные демографические данные и характеристики заболевания у пациентов, включенных в исследование. Начальные демографические показатели и признаки заболевания были распределены пропорционально в обоих терапевтических группах. Среднее время от первичной постановки диагноза НКР до рандомизации составлял соответственно 1,6 и 1,9 года в группе, получавшей препарат Нексавар ® , и в группе плацебо. Расовая принадлежность 186 пациентов, привлеченных к участию в исследовании во Франции, не определялась через положение местного законодательства. Что касается других 8 пациентов на момент проведения анализа информация о расовой принадлежности отсутствовала. Выживаемость без прогрессии (время от рандомизации до прогрессирования заболевания или летального исхода по любым причинам (в зависимости от того, что случилось раньше)) определяли путем слепой независимой радиологической оценки с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Средний показатель ВБП составила 167 дней для пациентов, которые были рандомизированы в группу препарата Нексавар ® по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55; р <0, 000001). Пациентов изучали по ряду параметров в ходе одномерного разведывательного анализа ВБП. Такие параметры включали возраст (до или от 65 лет), статус ECOG (0 или 1), прогнозируемый степень риска MSKCC, проведение предшествующей терапии по поводу прогрессирующего метастатического заболевания или ранее диагностированного заболевания и время от постановки диагноза (меньше или больше 1,5 года ). Во всех подгруппах пациентов наблюдались подобные показатели влияния препарата Нексавар ® на ВБП, в том числе среди больных, ранее не получавших терапию интерлейкином-2 или интерфероном (N = 137; 65 пациентов принимали Нексавар ® , а 72 - плацебо), в которых среднее значение ВБП составляло 172 дня на фоне применения препарата Нексавар ® и 85 дней на фоне плацебо. Оценка ответа опухоли осуществлялась с помощью независимой радиологической оценки в соответствии с критериями RECИST. Всего с 672 пациентов, у которых проводили оценку ответа опухоли, у 7 (2%) больных из группы Нексавар ® подтверждено частичный ответ, а в контрольной группе таких пациентов отсутствовали. Таким образом, увеличение показателя ВБП у пациентов, получавших препарат Нексавар ® , преимущественно является отражением данных по популяции со стабильным течением заболевания. На момент проведения запланированного промежуточного анализа выживаемости, с учетом 220 летальных случаев, общий показатель выживаемости был длиннее в группе, получавшей Нексавар ® , чем в контрольной группе, а значение отношения рисков (Нексавар ® по сравнению с плацебо) составило 0,72. Этот анализ не соответствует предварительно заданным критериям статистической значимости. Запланировано проведение дополнительных анализов после накопления данных о выживаемости. Исследование 2 проводили исследование фазы ИИ по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Первичной конечной точкой исследования был процент рандомизированных пациентов без прогрессирования заболевания за 24 недели. Все пациенты получали в течение первых 12 недель препарат Нексавар ® . Повторная радиологическая оценка проводилась на 12-й неделе. Пациенты с изменениями двумерных размеров опухоли <25% от начальных значений были рандомизированы в группы, в течение следующих 12 недель получали Нексавар ® или плацебо. Пациентам, методом рандомизации попали в контрольную группу, позволяли в случае прогрессирования заболевания переход на открытый прием препарата Нексавар ® . Пациенты, размеры опухолей которых уменьшились на ≥25%, продолжили терапию препаратом Нексавар ® , а у больных с увеличением размера опухолей на ≥25% терапию было приостановлено. Всего к участию в исследовании 2 были привлечены 202 пациенты с распространенным НКР, в том числе больные, не получавшие предшествующей терапии, и пациенты, которые по результатам гистологического анализа имели опухоли другого типа, чем НКР. После первых 12 недель терапии препаратом Нексавар ® 79 пациентов с НКР продолжили открыто получать Нексавар ® , а 65 пациентов были рандомизированы в группы, получавшие плацебо и Нексавар ® . После дополнительных 12 недель, на 24-й неделе среди 65 рандомизированных пациентов показатель отсутствия прогрессирования был значительно выше у больных, попавших в группу Нексавар ® (16/32, 50%), чем у пациентов из контрольной группы (6/33, 18 %) (р = 0,0077). Выживаемость без прогрессии у пациентов с почечно-клеточным раком была значительно длиннее в группе пациентов, получавших Нексавар ® (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (р = 0,0001, HR = 0,29). Дифференцированный рак щитовидной железы Безопасность и эффективность препарата Нексавар ® изучали в многоцентровом рандомизированном (1: 1), плацебо-контролируемом слепом исследовании с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (рй) местнораспространенного или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Рандомизация проводилась с стратификацией по возрасту (<60 лет или ≥60 лет) и географическим регионом (Северная Америка, Европа Азия). Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения исследование. Рефрактерность к терапии радиоактивным йодом определялась по четырем взаимодополняющими критериям. процедуры рй диагностические сканирования следует проводить условиях применения диеты с низким содержанием йода при должной стимуляции ТТГ. Критерии рефрактерности количество пациентов каждой подгруппе были такими: целевой опухолевый узел отсутствием поглощения данным (68%), опухоли поглощением прогрессированием 16 (12%), многократной терапией рй, последняя из которых длилась более до включения, заболевания каждых двух терапий проведенных интервалом (7%), применена кумулятивная доза ≥600 мКи (34%). Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) результатам независимой радиологической оценки применением модифицированных критериев ответа солидных опухолях, версия 1 (recist). recist было модифицировано путем такого показателя, клиническое поражений костей, исходя потребности применении дистанционной лучевой (4,4% от случаев прогрессирования). Дополнительные показатели включали общую выживаемость, уровень опухолевой ответы продолжительность ответа. Пациенты рандомизированы группы, одна получала Нексавар ® дозе 400 мг 2 раза сутки (n =207), а другая - плацебо 210). С 417 рандомизированных 48% составляли мужчины, средний возраст составлял 63 года, 61% возрасте 60 лет, 60% принадлежали европеоидной расе, 62% статус ecog 0 99% прошли процедуру удаления щитовидной железы. По гистологическими формами, 57% популяции исследования папиллярный рак, 25% фолликулярный (в том числе карциному Гюртле), 10% низкодифференцированный рак 8% другие типы рака. Метастазы наблюдались у 96% пациентов: легких 86%, лимфатических узлах 51% костях 27%. Средняя активность проведенной исследование, составила мКи. Среди пациентов, получавших , отличие больных контрольной наблюдали статистически значимое увеличение показателя ВБП. После отмеченного исследователями болезни 157 (75%) контрольную группу, перешли на открытое применение препарата группе, получавшей начал 61 пациент (30%). Статистически значимых различий общих показателей выживаемости обеих терапевтических группах не отмечено Независимая радиологическая оценка. Двусторонний логарифмический ранговый критерий со стратификацией возрасту (<60 Европа, 3 Определение проводилось через 9 окончания сбора данных для окончательного анализа 4 объективные частичными ответами. ДИ доверительный интервал. Фармакокинетика. Всасывания распределение Оценка равновесной концентрации сорафениба проводили ДРЩЖ, НКР ГЦК. равновесная концентрация ДРЩЖ 1,8 выше, чем ГЦК, 2,3 выше концентрацию, видзничену НКР. Причина повышения неизвестна. приема таблеток его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% сравнению раствором перорального применения. Биодоступность Многократное 7 суток однократным приемом приводит увеличению накопления 2,5-7 раз. Равновесные плазме крови достигается пределах применения, этом отношение пиковой самой низкой менее 2. максимальная 3:00. пищей, содержащей умеренное жиров (30% жирность; 700 калорий), аналогична биодоступности, что наблюдается натощак. Применение вместе большое (50% 900 снижает 29% Рекомендуется применять промежутках между едой (см. Раздел «Способ дозы»). max auc увеличиваются пропорционально дозах свыше мг, которые применяют перорально дважды сутки. Связывание белками плазмы in vitro 99,5%. Метаболизм элиминация. Период полувыведения примерно 25-48 часов. Сорафениб преимущественно подлежит окислительном метаболизма печени участием cyp3a4 глюкуронизации ugt1a9. Индукторы могут снижать системную экспозицию «Взаимодействие другими лекарственными средствами виды взаимодействий»). В состоянии равновесия 70-85% циркулирующих производных является неизмененном виде. Восемь метаболитов идентифицированы, них пять обнаружены плазме. Основной метаболит n-оксид пиридина показал сравнимую активность. этот 9-16% всех метаболитов. внутрь раствора 100 дозы выводилось дней, причем 77% экскретировалось испражнениями, 19% мочой виде глюкуронидованих Немодифицированный сорафениб, который составил дозы, был обнаружен кале, моче. Фармакокинетика особых Анализ демографических свидетельствует о том, нет необходимости коррекции зависимости возраста (до 65 пола пациентов. исследовании изучению фармакокинетики установлено, показатель азиатов 78) 30% ниже, представителей расы 40). Почечная недостаточность. При (клиренс креатинина 50-80 мл> ОписаниеОписание составсостав действующее вещество : сорафениб;действующее вещество : сорафениб; 1 таблетка содержит сорафениба тозилат 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба)1 таблетка содержит сорафениба тозилат 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба) вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172). Лекарственная формаЛекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые таблетки красного цвета, с одной стороны таблетки с маркировкой в виде «байеривського креста», с другой — цифра 200.Основные физико-химические свойства: круглые таблетки красного цвета, с одной стороны таблетки с маркировкой в виде «байеривського креста», с другой — цифра 200. Фармакологическая группаФармакологическая группа Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы.Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы. код АТХкод АТХ L01Х Е05.L01Х Е05. Фармакологические свойстваФармакологические свойства Фармакологические.Фармакологические. механизм действиямеханизм действия Сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, что снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro .Сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, что снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro . Доказано, что сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы человеческих опухолевых ксенотрансплантантов в имуноскомпроментованих мышей. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака при лечении сорафениба отмечалось уменьшение ангиогенеза в опухолевой ткани. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы отмечался рост апоптоза опухолевых клеток.Доказано, что сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы человеческих опухолевых ксенотрансплантантов в имуноскомпроментованих мышей. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака при лечении сорафениба отмечалось уменьшение ангиогенеза в опухолевой ткани. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы отмечался рост апоптоза опухолевых клеток. электрофизиология сердцаэлектрофизиология сердца Влияние Нексавар ® в дозе 400 мг 2 раза в сутки на интервал QTc оценивали в многоцентровом открытом нерандомизированном исследовании у 53 пациентов с поздними стадиями рака. Не было выявлено значительных изменений средних значений интервала QTc (т.е.> 20 мс) относительно начального уровня. После одного 28-дневного цикла лечения наибольший рост среднего значения интервала QTc составило 8,5 мс (верхняя граница 90% доверительного интервала (ДИ), 13,3 мс) и наблюдалось через 6:00 после применения дозы в 1-й день 2-го цикла (см. раздел «Особенности применения»).Влияние Нексавар ® в дозе 400 мг 2 раза в сутки на интервал QTc оценивали в многоцентровом открытом нерандомизированном исследовании у 53 пациентов с поздними стадиями рака. Не было выявлено значительных изменений средних значений интервала QTc (т.е.> 20 мс) относительно начального уровня. После одного 28-дневного цикла лечения наибольший рост среднего значения интервала QTc составило 8,5 мс (верхняя граница 90% доверительного интервала (ДИ), 13,3 мс) и наблюдалось через 6:00 после применения дозы в 1-й день 2-го цикла (см. раздел «Особенности применения»). клиническая эффективностьклиническая эффективность Клиническую безопасность и эффективность препарата Нексавар ® исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечно-клеточным раком (НКС) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).Клиническую безопасность и эффективность препарата Нексавар ® исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечно-клеточным раком (НКС) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). гепатоцеллюлярная карциномагепатоцеллюлярная карцинома Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Нексавар ® оценивали в течение международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ с участием 602 пациентов (общее количество рандомизированных пациентов) с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Общая выживаемость была первичной конечной точкой. С 602 пациентов 299 получали препарат Нексавар ® по 400 мг 2 раза в сутки и 303 — плацебо. Физикальные данные и основные клинические показатели в группе пациентов, получавших лечение препаратом Нексавар ® , и в группе плацебо были статистически однородными по возрасту, полу, расовой принадлежностью, общим состоянием, этиологии (включая гепатит В, С и алкогольную болезнь печени), стадиями TNM (стадия I: <1% до <1%; стадия ИИ: 10,4% до 8,3%; стадия ИИИ: 37,8% до 43,6%; стадия ИV: 50,8% до 46,9% ), отсутствием как макроскопических сосудистых инвазий, так и внепеченочного распространения опухоли (30,1% до 30,0%), стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Stag) (стадия в: 18,1% до 16,8%; с и действий С: 81,6% до 83,2%; стадия D: <1% до 0%), классами печеночной недостаточности по классификации Чайлд-Пью (класс А 95% до 98%, в 5% до 2 %). К исследованию был включен только один пациент класса по классификации Чайлд-Пью. Предшествующее лечение включало хирургические вмешательства (резекция) (19,1% до 20,5%), местно-региональное лечение (включая радиочастотную абляцию, подкожные инъекции этанола и трансартериальну хемоемболизацию 38,8% до 40,6%), радиотерапию ( 4,3% до 5,0%) и системную терапию (3,0% до 5,0%). Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости были достигнуты критерии подтверждения эффективности препарата Нексавар ® . Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения препарата Нексавар ® по сравнению с плацебо по общей выживаемости (относительный риск (HR) - 0,69; р = 0,00058 см. Таблицу 1). Это преимущество оставалась значимой во всех проанализированных субпопуляциях. По данным финального анализа, основанного на данных, полученных из более ранних конечных точек (независимое радиологическое оценивания), период до прогрессирования опухоли был также значимо длиннее в группе Нексавар ® ДИ - доверительный интервал. 1 Отношение рисков, сорафениб / плацебо, стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса 2 Стратифицированные логранговий критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа = 0,0077). 3 Анализ ППП, по независимой радиологической оценке, базируется на данных, полученных из более ранних конечных точек, чем анализ выживаемости. Почечно-клеточный рак Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар ® при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКС) изучали в двух клинических исследованиях: Исследование 1 было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым и плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, проведенным у пациентов, уже прошедших один курс системной терапии. Первичными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессии (ВБП). Вторичной конечной точкой была реакция опухоли. В исследование были включены 769 пациентов с низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга), также стратифицированных по странам и рандомизированных в группу препарата Нексавар ® (400 мг 2 раза в сутки) (N = 384) или плацебо ( N = 385). В Таблице 2 приведены обобщенные демографические данные и характеристики заболевания у пациентов, включенных в исследование. Начальные демографические показатели и признаки заболевания были распределены пропорционально в обоих терапевтических группах. Среднее время от первичной постановки диагноза НКР до рандомизации составлял соответственно 1,6 и 1,9 года в группе, получавшей препарат Нексавар ® , и в группе плацебо. Расовая принадлежность 186 пациентов, привлеченных к участию в исследовании во Франции, не определялась через положение местного законодательства. Что касается других 8 пациентов на момент проведения анализа информация о расовой принадлежности отсутствовала. Выживаемость без прогрессии (время от рандомизации до прогрессирования заболевания или летального исхода по любым причинам (в зависимости от того, что случилось раньше)) определяли путем слепой независимой радиологической оценки с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Средний показатель ВБП составила 167 дней для пациентов, которые были рандомизированы в группу препарата Нексавар ® по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55; р <0, 000001). Пациентов изучали по ряду параметров в ходе одномерного разведывательного анализа ВБП. Такие параметры включали возраст (до или от 65 лет), статус ECOG (0 или 1), прогнозируемый степень риска MSKCC, проведение предшествующей терапии по поводу прогрессирующего метастатического заболевания или ранее диагностированного заболевания и время от постановки диагноза (меньше или больше 1,5 года ). Во всех подгруппах пациентов наблюдались подобные показатели влияния препарата Нексавар ® на ВБП, в том числе среди больных, ранее не получавших терапию интерлейкином-2 или интерфероном (N = 137; 65 пациентов принимали Нексавар ® , а 72 - плацебо), в которых среднее значение ВБП составляло 172 дня на фоне применения препарата Нексавар ® и 85 дней на фоне плацебо. Оценка ответа опухоли осуществлялась с помощью независимой радиологической оценки в соответствии с критериями RECИST. Всего с 672 пациентов, у которых проводили оценку ответа опухоли, у 7 (2%) больных из группы Нексавар ® подтверждено частичный ответ, а в контрольной группе таких пациентов отсутствовали. Таким образом, увеличение показателя ВБП у пациентов, получавших препарат Нексавар ® , преимущественно является отражением данных по популяции со стабильным течением заболевания. На момент проведения запланированного промежуточного анализа выживаемости, с учетом 220 летальных случаев, общий показатель выживаемости был длиннее в группе, получавшей Нексавар ® , чем в контрольной группе, а значение отношения рисков (Нексавар ® по сравнению с плацебо) составило 0,72. Этот анализ не соответствует предварительно заданным критериям статистической значимости. Запланировано проведение дополнительных анализов после накопления данных о выживаемости. Исследование 2 проводили исследование фазы ИИ по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Первичной конечной точкой исследования был процент рандомизированных пациентов без прогрессирования заболевания за 24 недели. Все пациенты получали в течение первых 12 недель препарат Нексавар ® . Повторная радиологическая оценка проводилась на 12-й неделе. Пациенты с изменениями двумерных размеров опухоли <25% от начальных значений были рандомизированы в группы, в течение следующих 12 недель получали Нексавар ® или плацебо. Пациентам, методом рандомизации попали в контрольную группу, позволяли в случае прогрессирования заболевания переход на открытый прием препарата Нексавар ® . Пациенты, размеры опухолей которых уменьшились на ≥25%, продолжили терапию препаратом Нексавар ® , а у больных с увеличением размера опухолей на ≥25% терапию было приостановлено. Всего к участию в исследовании 2 были привлечены 202 пациенты с распространенным НКР, в том числе больные, не получавшие предшествующей терапии, и пациенты, которые по результатам гистологического анализа имели опухоли другого типа, чем НКР. После первых 12 недель терапии препаратом Нексавар ® 79 пациентов с НКР продолжили открыто получать Нексавар ® , а 65 пациентов были рандомизированы в группы, получавшие плацебо и Нексавар ® . После дополнительных 12 недель, на 24-й неделе среди 65 рандомизированных пациентов показатель отсутствия прогрессирования был значительно выше у больных, попавших в группу Нексавар ® (16/32, 50%), чем у пациентов из контрольной группы (6/33, 18 %) (р = 0,0077). Выживаемость без прогрессии у пациентов с почечно-клеточным раком была значительно длиннее в группе пациентов, получавших Нексавар ® (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (р = 0,0001, HR = 0,29). Дифференцированный рак щитовидной железы Безопасность и эффективность препарата Нексавар ® изучали в многоцентровом рандомизированном (1: 1), плацебо-контролируемом слепом исследовании с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (рй) местнораспространенного или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Рандомизация проводилась с стратификацией по возрасту (<60 лет или ≥60 лет) и географическим регионом (Северная Америка, Европа Азия). Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения исследование. Рефрактерность к терапии радиоактивным йодом определялась по четырем взаимодополняющими критериям. процедуры рй диагностические сканирования следует проводить условиях применения диеты с низким содержанием йода при должной стимуляции ТТГ. Критерии рефрактерности количество пациентов каждой подгруппе были такими: целевой опухолевый узел отсутствием поглощения данным (68%), опухоли поглощением прогрессированием 16 (12%), многократной терапией рй, последняя из которых длилась более до включения, заболевания каждых двух терапий проведенных интервалом (7%), применена кумулятивная доза ≥600 мКи (34%). Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) результатам независимой радиологической оценки применением модифицированных критериев ответа солидных опухолях, версия 1 (recist). recist было модифицировано путем такого показателя, клиническое поражений костей, исходя потребности применении дистанционной лучевой (4,4% от случаев прогрессирования). Дополнительные показатели включали общую выживаемость, уровень опухолевой ответы продолжительность ответа. Пациенты рандомизированы группы, одна получала Нексавар ® дозе 400 мг 2 раза сутки (n =207), а другая - плацебо 210). С 417 рандомизированных 48% составляли мужчины, средний возраст составлял 63 года, 61% возрасте 60 лет, 60% принадлежали европеоидной расе, 62% статус ecog 0 99% прошли процедуру удаления щитовидной железы. По гистологическими формами, 57% популяции исследования папиллярный рак, 25% фолликулярный (в том числе карциному Гюртле), 10% низкодифференцированный рак 8% другие типы рака. Метастазы наблюдались у 96% пациентов: легких 86%, лимфатических узлах 51% костях 27%. Средняя активность проведенной исследование, составила мКи. Среди пациентов, получавших , отличие больных контрольной наблюдали статистически значимое увеличение показателя ВБП. После отмеченного исследователями болезни 157 (75%) контрольную группу, перешли на открытое применение препарата группе, получавшей начал 61 пациент (30%). Статистически значимых различий общих показателей выживаемости обеих терапевтических группах не отмечено Независимая радиологическая оценка. Двусторонний логарифмический ранговый критерий со стратификацией возрасту (<60 Европа, 3 Определение проводилось через 9 окончания сбора данных для окончательного анализа 4 объективные частичными ответами. ДИ доверительный интервал. Фармакокинетика. Всасывания распределение Оценка равновесной концентрации сорафениба проводили ДРЩЖ, НКР ГЦК. равновесная концентрация ДРЩЖ 1,8 выше, чем ГЦК, 2,3 выше концентрацию, видзничену НКР. Причина повышения неизвестна. приема таблеток его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% сравнению раствором перорального применения. Биодоступность Многократное 7 суток однократным приемом приводит увеличению накопления 2,5-7 раз. Равновесные плазме крови достигается пределах применения, этом отношение пиковой самой низкой менее 2. максимальная 3:00. пищей, содержащей умеренное жиров (30% жирность; 700 калорий), аналогична биодоступности, что наблюдается натощак. Применение вместе большое (50% 900 снижает 29% Рекомендуется применять промежутках между едой (см. Раздел «Способ дозы»). max auc увеличиваются пропорционально дозах свыше мг, которые применяют перорально дважды сутки. Связывание белками плазмы in vitro 99,5%. Метаболизм элиминация. Период полувыведения примерно 25-48 часов. Сорафениб преимущественно подлежит окислительном метаболизма печени участием cyp3a4 глюкуронизации ugt1a9. Индукторы могут снижать системную экспозицию «Взаимодействие другими лекарственными средствами виды взаимодействий»). В состоянии равновесия 70-85% циркулирующих производных является неизмененном виде. Восемь метаболитов идентифицированы, них пять обнаружены плазме. Основной метаболит n-оксид пиридина показал сравнимую активность. этот 9-16% всех метаболитов. внутрь раствора 100 дозы выводилось дней, причем 77% экскретировалось испражнениями, 19% мочой виде глюкуронидованих Немодифицированный сорафениб, который составил дозы, был обнаружен кале, моче. Фармакокинетика особых Анализ демографических свидетельствует о том, нет необходимости коррекции зависимости возраста (до 65 пола пациентов. исследовании изучению фармакокинетики установлено, показатель азиатов 78) 30% ниже, представителей расы 40). Почечная недостаточность. При (клиренс креатинина 50-80 мл> Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Нексавар ® оценивали в течение международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ с участием 602 пациентов (общее количество рандомизированных пациентов) с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Общая выживаемость была первичной конечной точкой. С 602 пациентов 299 получали препарат Нексавар ® по 400 мг 2 раза в сутки и 303 — плацебо. Физикальные данные и основные клинические показатели в группе пациентов, получавших лечение препаратом Нексавар ® , и в группе плацебо были статистически однородными по возрасту, полу, расовой принадлежностью, общим состоянием, этиологии (включая гепатит В, С и алкогольную болезнь печени), стадиями TNM (стадия I: <1% до <1%; стадия ИИ: 10,4% до 8,3%; стадия ИИИ: 37,8% до 43,6%; стадия ИV: 50,8% до 46,9% ), отсутствием как макроскопических сосудистых инвазий, так и внепеченочного распространения опухоли (30,1% до 30,0%), стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Stag) (стадия в: 18,1% до 16,8%; с и действий С: 81,6% до 83,2%; стадия D: <1% до 0%), классами печеночной недостаточности по классификации Чайлд-Пью (класс А 95% до 98%, в 5% до 2 %). К исследованию был включен только один пациент класса по классификации Чайлд-Пью. Предшествующее лечение включало хирургические вмешательства (резекция) (19,1% до 20,5%), местно-региональное лечение (включая радиочастотную абляцию, подкожные инъекции этанола и трансартериальну хемоемболизацию 38,8% до 40,6%), радиотерапию ( 4,3% до 5,0%) и системную терапию (3,0% до 5,0%). Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости были достигнуты критерии подтверждения эффективности препарата Нексавар ® . Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения препарата Нексавар ® по сравнению с плацебо по общей выживаемости (относительный риск (HR) - 0,69; р = 0,00058 см. Таблицу 1). Это преимущество оставалась значимой во всех проанализированных субпопуляциях. По данным финального анализа, основанного на данных, полученных из более ранних конечных точек (независимое радиологическое оценивания), период до прогрессирования опухоли был также значимо длиннее в группе Нексавар ® ДИ - доверительный интервал. 1 Отношение рисков, сорафениб / плацебо, стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса 2 Стратифицированные логранговий критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа = 0,0077). 3 Анализ ППП, по независимой радиологической оценке, базируется на данных, полученных из более ранних конечных точек, чем анализ выживаемости. Почечно-клеточный рак Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар ® при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКС) изучали в двух клинических исследованиях: Исследование 1 было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым и плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, проведенным у пациентов, уже прошедших один курс системной терапии. Первичными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессии (ВБП). Вторичной конечной точкой была реакция опухоли. В исследование были включены 769 пациентов с низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга), также стратифицированных по странам и рандомизированных в группу препарата Нексавар ® (400 мг 2 раза в сутки) (N = 384) или плацебо ( N = 385). В Таблице 2 приведены обобщенные демографические данные и характеристики заболевания у пациентов, включенных в исследование. Начальные демографические показатели и признаки заболевания были распределены пропорционально в обоих терапевтических группах. Среднее время от первичной постановки диагноза НКР до рандомизации составлял соответственно 1,6 и 1,9 года в группе, получавшей препарат Нексавар ® , и в группе плацебо. Расовая принадлежность 186 пациентов, привлеченных к участию в исследовании во Франции, не определялась через положение местного законодательства. Что касается других 8 пациентов на момент проведения анализа информация о расовой принадлежности отсутствовала. Выживаемость без прогрессии (время от рандомизации до прогрессирования заболевания или летального исхода по любым причинам (в зависимости от того, что случилось раньше)) определяли путем слепой независимой радиологической оценки с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). Средний показатель ВБП составила 167 дней для пациентов, которые были рандомизированы в группу препарата Нексавар ® по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55; р <0, 000001). Пациентов изучали по ряду параметров в ходе одномерного разведывательного анализа ВБП. Такие параметры включали возраст (до или от 65 лет), статус ECOG (0 или 1), прогнозируемый степень риска MSKCC, проведение предшествующей терапии по поводу прогрессирующего метастатического заболевания или ранее диагностированного заболевания и время от постановки диагноза (меньше или больше 1,5 года ). Во всех подгруппах пациентов наблюдались подобные показатели влияния препарата Нексавар ® на ВБП, в том числе среди больных, ранее не получавших терапию интерлейкином-2 или интерфероном (N = 137; 65 пациентов принимали Нексавар ® , а 72 - плацебо), в которых среднее значение ВБП составляло 172 дня на фоне применения препарата Нексавар ® и 85 дней на фоне плацебо. Оценка ответа опухоли осуществлялась с помощью независимой радиологической оценки в соответствии с критериями RECИST. Всего с 672 пациентов, у которых проводили оценку ответа опухоли, у 7 (2%) больных из группы Нексавар ® подтверждено частичный ответ, а в контрольной группе таких пациентов отсутствовали. Таким образом, увеличение показателя ВБП у пациентов, получавших препарат Нексавар ® , преимущественно является отражением данных по популяции со стабильным течением заболевания. На момент проведения запланированного промежуточного анализа выживаемости, с учетом 220 летальных случаев, общий показатель выживаемости был длиннее в группе, получавшей Нексавар ® , чем в контрольной группе, а значение отношения рисков (Нексавар ® по сравнению с плацебо) составило 0,72. Этот анализ не соответствует предварительно заданным критериям статистической значимости. Запланировано проведение дополнительных анализов после накопления данных о выживаемости. Исследование 2 проводили исследование фазы ИИ по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Первичной конечной точкой исследования был процент рандомизированных пациентов без прогрессирования заболевания за 24 недели. Все пациенты получали в течение первых 12 недель препарат Нексавар ® . Повторная радиологическая оценка проводилась на 12-й неделе. Пациенты с изменениями двумерных размеров опухоли <25% от начальных значений были рандомизированы в группы, в течение следующих 12 недель получали Нексавар ® или плацебо. Пациентам, методом рандомизации попали в контрольную группу, позволяли в случае прогрессирования заболевания переход на открытый прием препарата Нексавар ® . Пациенты, размеры опухолей которых уменьшились на ≥25%, продолжили терапию препаратом Нексавар ® , а у больных с увеличением размера опухолей на ≥25% терапию было приостановлено. Всего к участию в исследовании 2 были привлечены 202 пациенты с распространенным НКР, в том числе больные, не получавшие предшествующей терапии, и пациенты, которые по результатам гистологического анализа имели опухоли другого типа, чем НКР. После первых 12 недель терапии препаратом Нексавар ® 79 пациентов с НКР продолжили открыто получать Нексавар ® , а 65 пациентов были рандомизированы в группы, получавшие плацебо и Нексавар ® . После дополнительных 12 недель, на 24-й неделе среди 65 рандомизированных пациентов показатель отсутствия прогрессирования был значительно выше у больных, попавших в группу Нексавар ® (16/32, 50%), чем у пациентов из контрольной группы (6/33, 18 %) (р = 0,0077). Выживаемость без прогрессии у пациентов с почечно-клеточным раком была значительно длиннее в группе пациентов, получавших Нексавар ® (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (р = 0,0001, HR = 0,29). Дифференцированный рак щитовидной железы Безопасность и эффективность препарата Нексавар ® изучали в многоцентровом рандомизированном (1: 1), плацебо-контролируемом слепом исследовании с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (рй) местнораспространенного или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Рандомизация проводилась с стратификацией по возрасту (

Добавить комментарий