ДУОДАРТ (DUODART)

фармакодинамика. Дуодарт представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 API), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α_1a и α_1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение процесса мочеиспускания, снижаются риск острой задержки мочи и вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида + тамсулозина отличаются от полученных при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов.

Дутастерид. Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в дигидротестостерон. Дигидротестостерон является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α_1a и α_1d в стромальных гладких мышцах предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Около 75% рецепторов α₁ в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1a.

Тамсулозин. Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, устраняет обструкцию. Препарат также уменьшает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α₁-адренорецепторов могут снижать АД путем снижения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина не отмечали клинически значимого снижения АД.

Фармакокинетика. Между введением комбинации дутастерид + тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследования биоэквивалентности одноразовых доз были проведены как в состоянии натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, после приема пищи отмечали 30% снижение C_max тамсулозина в комбинации дутастерид + тамсулозин. Пища не влияла на AUC тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид. После перорального введения однократной 0,5 мг дозы дутастерида время достижения C_max дутастерида в плазме крови составило 1–3 ч. Абсолютная биодоступность составляла около 60%. Прием пищи не влияет на биоэквивалентность дутастерида.

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 мин после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом Дуодарта в одно и то же время суток после приема похожей пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приема однократной дозы тамсулозина после еды C_max в плазме крови достигается через 6 ч. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя равновесная концентрация у пациентов приблизительно на ⅔ выше концентрации после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление отмечали у пациентов пожилого возраста, такого же результата можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение

Дутастерид. Дутастерид имеет большой объем распределения (300–500 л) и высокое связывание с белками плазмы крови (>99,5%). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в плазме крови составляет 65% равновесной концентрации через 1 мес и около 90% — через 3 мес.

Равновесная концентрация в плазме крови, составляющая около 40 нг/мл, достигается через 6 мес введения в дозе 0,5 мг/сут. Среднее значение поступления дутастерида из плазмы крови в семенную жидкость составляет 11,5%.

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Объем распределения является небольшим (около 0,21/кг массы тела).

Метаболизм

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит.

После перорального введения дутастерида в дозе 0,5 мг/сут до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4% (среднее значение — 5,4%) введенной дозы дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальное количество выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39; 21; 7 и 7% каждого из материалов, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (<5% каждый). В моче человека выявлено лишь незначительное количество неизмененного дутастерида (<0,1% дозы).

Тамсулозин. Энантиомерной биоконверсии из тамсулозина гидрохлорида [R(–) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что к метаболизму тамсулозина вовлекаются ферменты CYP 3A4 и CYP 2D6, а также незначительным является участие других изоферментов CYP.

Угнетение активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усиленному действию тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение

Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы и характеризуется двумя параллельными процессами элиминации, один насыщаемый (зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (не зависящий от нее). При низких концентрациях в плазме крови (<3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как зависящим, так и не зависящим от концентрации путем. При применении однократных доз ≤5 мг выявлены признаки быстрого клиренса и установлен T_½, который длится от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сут доминирует медленный, линейный путь выведения, а T_½ составляет около 3–5 нед.

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой около 9% дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.

После в/в или перорального введения лекарственной формы с немедленным высвобождением T_½ тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне 5–7 ч. Из-за фармакокинетики, регулируемой скоростью поглощения, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением настоящий T_½ тамсулозина, принятого после еды, составляет около 10 ч, а в равновесной концентрации у пациентов — около 13 ч.

Пациенты пожилого возраста

Дутастерид. Фармакокинетику дутастерида оценивали у 36 здоровых мужчин в возрасте 24–87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста не выявлено, но T_½ был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в T_½ не отмечено при сравнении группы 50–69-летних испытуемых с группой исследуемых в возрасте старше 70 лет.

Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего действия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и T_½ указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного продолжительнее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α₁-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом, в результате чего общее действие на 40% сильнее (AUC) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 года.

Почечная недостаточность

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека оказывается <0,1% дозы дутастерида (0,5 мг) в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30≤CL_cr<70 мл/мин/1,73 м²) или от умеренной до тяжелой (10≤CL_cr <30 мл/мин/1,73 м²) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CL_cr<90 мл/мин/1,73 м²). В то время как в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали изменение в результате переменного связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Но пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CL_cr<10 мл/мин/1,73 м²) не исследовали.

Печеночная недостаточность

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а T_½ дутастерида будет длительным (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду — Пью: степени A и B) и у 8 участников исследования с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови отмечали в результате переменного связывания с α₁-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпела значительных изменений, выявлено только умеренное (32%) изменение в собственном клиренсе несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациентам с умеренным нарушением функции печени не требуется коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования

Сердечная недостаточность. В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610; 0,9%) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623; 0,2%) или тамсулозином (10/1611; 0,6%).

В отдельном 4-летнем клиническом исследовании с участием 8231 мужчины в возрасте 50–75 лет с предварительными негативными данными биопсии на выявление рака предстательной железы и исходным уровнем простатспецифического антигена (PSA) 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3,0–10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследования REDUCE) установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в сутки (30/4105; 0,7%), выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (16/4126; 0,4%). В ретроспективном анализе этого исследования показана более высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и блокатор α-адренорецепторов одновременно (12/1152; 1,0%), по сравнению с субъектами, получавшими дутастерид без блокатора α-адренорецепторов (18/2953; 0,6%), плацебо и блокатор α-адренорецепторов (1/1399; <0,1%) или плацебо без блокатора α-адренорецепторов (15/2727; 0,6%). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли. В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчины в возрасте 50–75 лет с предварительными негативными данными биопсии на выявление рака предстательной железы и исходным уровнем PSA 2,5–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте 50–60 лет или 3,0–10,0 нг/мл у мужчин в возрасте старше 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам проведена игольная биопсия предстательной железы (обязательная по первичному протоколу), данные которой использованы для анализа дифференцирования по шкале Глисона. В исследовании выявлено 1517 пациентов с диагнозом рака предстательной железы. Большинство опухолей предстательной железы (70%), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцирования (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрировано более высокую частоту (n=29; 0,9%) низкодифференцированного рака предстательной железы (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%) (p=0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона была одинаковой в группе дутастерида (n=17; 0,5%) и в группе плацебо (n=18; 0,5%). В течение 3–4-го годов исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона зарегистрировано в группе дутастерида (n=12; 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n=1; <0,1%) (p=0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака предстательной железы у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5% в каждый период), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком предстательной железы (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (<0,1 и 0,5% соответственно) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (p=0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), где первичным протоколом не была предусмотрена обязательная биопсия и все диагнозы рака предстательной железы установлены на основании биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составляла 0,5% (n=8) в группе дутастерида, 0,7% (n=11) — в группе тамсулозина и 0,3% (n=5) — в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак грудной железы у мужчин. 2 контролируемых эпидемиологических исследования, одно проведено в США (n=339 случаев рака грудной железы и n=6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n=398 случаев рака грудной железы и n=3930 в группе контроля) в базах данных здравоохранения, не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком грудной железы (относительный риск для ≥1 года применения до установления диагноза рака грудной железы по сравнению с <1 года применения: 0,70: 95% ДИ 0,34, 1,45). Во втором исследовании, оцененный относительный риск рака грудной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с отсутствием применения составлял 1,08: 95% ДИ 0,62, 1,87).

Причинной взаимосвязи между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.

лечение умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

взрослые (включая пациентов пожилого возраста). Рекомендуемая доза Дуодарта — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 мин после еды и в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывая и не разжевывая, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

Дуодарт можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения.

Замена Дуодартом дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида-тамсулозина у больных с почечной недостаточностью не изучали. Изменять дозу препарата для лечения таких больных не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику дутастерида + тамсулозина у больных с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дети. Применение противопоказано.

препарат не применяют для лечения женщин и детей (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису. Препарат противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую гипотензию. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

клинические исследования применения Дуодарта не проводились, однако продемонстрирована биоэквивалентность Дуодарта и сочетанного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинации дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных эффектах для каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, которые отмечали при применении каждого компонента отдельно, сообщали при приеме Дуодарта, и поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуодарта также включена в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT, доля побочных реакций, определенных исследователями в течение 1-го, 2-го, 3-го и 4-го года лечения, изменялась соответственно: 22; 6; 4 и 2% при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15; 6; 3 и 2% — при монотерапии дутастеридом; 13; 5; 2 и 2% — при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе получавших комбинированную терапию в течение 1-го года лечения обусловлен высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушением эякуляции, выявленным в группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% в течение первого года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дуодарта, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основывается на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может повышаться при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке убывания их степени тяжести.